第２１卷第１期 ２００９年１月 肝胆胰外科杂志 Ｖ０ｌ＿２１ Ｎｏ．１ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｐａｎｅｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｊａｎ．２００９ 肝细胞性肝癌伴癌综合征临床研究 杨明 ．肖亮 ，施晓敏 （１．解放军第１８１医院肝胆外科，广西桂林５４１００２；２．上海长征医院肝移植科，上海２００００３） ［摘要］ 目的研究肝细胞性肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）患者伴癌综合（ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ， ＰＮＳ）的发病率和临床意义。方法 回顾性分析３６０例ＨＣＣ患者的生化、影像和病理检查结果，比较ＰＮＳ组与非 ＰＮＳ组的差异 结果ＰＮＳ占同期ＨＣＣ患者住院人数的１７．８％（６４／３６０１．男女之比为７：１。ＰＮＳ主要表现为：低血 糖症（占同期ＨＣＣ患者的９．２％，下同１，高胆固醇血症（５．６％），白细胞增多症（５．０％），血小板增多症（３＿３％），红细胞 增多症ｆ２．８％）．高钙血症ｆ１．７％），有两种或两种以上表现者为６．９％（２５／３６０）。与非ＰＮＳ组相比，ＰＮＳ组患者的 ＡＦＰ水平、肿瘤直径、门脉癌栓发生率、乙肝病毒感染率和ＧＧＴ水平显著较高 ＜Ｏ．０５），而生存时间较短 ＜ ０．Ｏ１）。Ｃｏｘ多因素回归分析显示ＡＦＰ＞８００ ｎｇ／ｍｌ，肿瘤直径＞６．５ ａｍ和ＰＮＳ的发生显著相关ｆ尸＜０．０５）。结论ＰＮＳ的ＨＣＣ患者预后较差．ＰＮＳ的发生与ＡＦＰ水平．肿瘤直径密切相关，熟悉其临床特征有助于早期诊治。 ［关键词］癌，肝细胞；伴癌综合征；治疗，临床研究性 伴 ［中图分类号］ Ｒ７３５．７ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］ １００７—１９５４（２００９）０１—００２７—０４ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｊｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＹＡＮＧ Ｍｉｎｇ，ＸＩＡ ０ Ｌｉａｎｇ，ＳＨＩ Ｘｉａｏｍｉｎ． Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００００３ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｃｈａｎｇｚｈｅｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， 曩皿圈Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（ＰＮＳ）ｏｆ ｈｅｐａｔｏ— ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ ｏｆ ３６０ ＰＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅ－ ｓｕｉｓ Ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｉｔｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＣＣ，１７．８％ｆ６４／３６０）ｈａｄ ＰＮＳ，ｔｈｅ ｍａｌｅ—ｔｏ—ｆｅｍａｌｅ ｒａｔｉｏ ｗａｓ ７：１．ＰＮＳ ｍａｉｎｌｙ ｍａｎｉｆｅｓｔｅｄ ａｓ ｓｉｘ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ：ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ（９．２％），ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ（５．６％），ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｓｉｓ（５．０％）， ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｓｉｓ（３Ｉ３％），ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｏｓｉｓ（２．８％）ａｎｄ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ（１．７％）．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｎ—ＰＮＳ ｐａｔｉｅｎｔｓ， ｔｈｅ ＰＮＳ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ＡＦＰ，ｔｕｍｏｒ ｓｉｚｅ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｐｏｒｔａｌ ｖｅｉｎ ｔｈｒｏｍｏｂｏｓｉｓ，ｈｅｐａｔｉｃ ｖｉｒｕｓ Ｂ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｇｌｕｔａｍｙｌｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ （ｆ ＜０．０５）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｗａｓ ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ ｓｈｏｒｔｅｒ ｒ尸＜０．０１）．Ｓｅｒｕｍ ＡＦＰ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ８００ ｎｇ／ｍｌ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ ６．５ ａｍ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｔｏ ｂｅ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ＰＮＳ ｕｓｉｎｇ Ｃｏｘ ｐｒｏｐｏ￣ｉｏｎａｌ ｈａｚａｒｄｓ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｆＰ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＰＮＳ ａｒｅ ｎｏｎｓｐｅｃｉｉｅ，ｗｈｉｃｈ ｍａｋｅｓ ｉｆｔ ｅａｓｙ ｔｏ ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄ。Ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｍａｋｅ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｉｔ ｉｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｔｏ ｇｅｔ ｍｏｒｅ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｏｆ ＰＮＳ． ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ；ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ 肝细胞性肝癌ｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ） 患者常发生伴癌综合征ｆｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， 间收治３６０例ＨＣＣ患者，其中男２８８例，女７２例， 平均年龄（５０．３＋１１．４）（３１～６４）岁。将所有患者分为 ＰＮＳ组与非ＰＮＳ组，比较其临床特征、生化、病理及 预后等方面的差异。 １．２ ＰＮＳ诊断标准 目前国内外尚无统一的ＰＮＳ ＰＮＳ），使其临床表现更为复杂，治疗更棘手。而由于 重视不够，临床上对ＰＮＳ常有漏诊。正确认识ＰＮＳ 的临床、生化、与病理特征，对ＰＨＣ的早期诊治有重 要的指导意义。现对我院２００１年６月至２００６年６ 月间３６０例ＰＨＣ患者的临床资料作回顾性分析。 １资料和方法 诊断标准，参考文献［１］并结合临床体会拟定条件如 下：①相关检查指标连续２次以上异常，排除其他 可引起该项指标异常的疾病。②实验室检查：空腹 血糖值≤３．０ ｍｍｏｌ／Ｌ，血清钙≥２．８ ｍｍｏｌ／Ｌ，血胆固 醇≥６．０ ｍｍｏｌ／Ｌ，末梢血红细胞总数男性≥６．０ｘ １．１ 研究对象 我院２００１年６月至２００６年６月 收稿日期：２００８—０７—０３ ｌ０ ２／Ｌ，女性≥５．５ｘ１０ ２／Ｌ，血小板计数≥３５０ｘ１０９／Ｌ， 作者简介：杨明（１９６８一），男，广西贺州人，大学本科，副主任医师。 通讯作者：施晓敏，医学博士，副主任医师。Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｈｉｘｉａｏｍｉｎ－ ｍａｉｌ＠ｓｉｎａ．ｃｏｎ 一白细胞总数≥１５ｘ１０９／Ｌ（￣｝除感染、应激等因素）。③ 手术切除或经肝动脉栓塞化疗术（ＴＡＣＥ）等治疗后 ２７— 第２１卷 肝胆胰外科杂志 第１期 相应指标明显下降或降至正常。在病理学或影像学 本组６４例ＰＮＳ患者主要有６种异常的临床表 现：低血糖症、高胆固醇血症、白细胞增多症、血小板 增多症、红细胞增多症和高钙血症。其中低血糖症最 检查确诊ＰＨＣ基础上，同时符合条件①和②中任 何一项者可诊断ＰＮＳ，条件③非诊断必须，但可支 持诊断。 １．３统计学方法采用ＳＰＳＳ１１．０软件，组间比较采 多见，其次为高胆固醇血症和白细胞增多症（见表 １１。６４例患者中有１种上述表现者３９例，２种表现 者１５例，３种表现者１０例ｆ见表２）。将各ＰＮＳ组患 者的一般情况、生化、病理等参数与非ＰＮＳ组比较， 得到两组间的差异指标，反映各ＰＮＳ组的临床特征 （见表３）。 用 检验，多因素分析采用Ｃｏｘ比例风险回归模型， Ｐ＜０．０５表示差异有统计学意义。 ２结果 表１ ６４例原发性肝癌ＰＮＳ患者临床表现（例，％） ＰＮＳ表现 差异指标ｔ值 Ｐ值 一２８— 第２１卷 杨明，等：肝细胞性肝癌伴癌综合征Ｉ临床研究 第１期 与非ＰＮＳ组相比，ＰＮＳ组患者的ＡＦＰ水平、肿 现，ＡＦＰ＞８００ ｎｇ／ｍｌ ｆ危险度比２．３１；９５％ＣＩ １．６７～ 瘤直径、门脉癌栓发生率、乙肝病毒感染率和ＧＧＴ ４．７３，Ｐ＜０．００１），肿瘤直径＞６．５ ｃｍ（危险度比３．４８； ９５％ＣＩ ２．３６－ｄ．６４，Ｐ＜０．００１）和ＰＮＳ的发生显著 相关。 水平显著较高（Ｐ＜Ｏ．０５，见表４），而生存时间较短（Ｐ＜ ０．０１，见表３）。采用受试者工作特征曲线分析上述参 数，寻找截断值后经Ｃｏｘ比例风险回归模型分析发 表４ ＰＮＳ组与非ＰＮＳ组患者临床参数比较 ３讨论 缓冲血糖水平。本研究发现，低血糖症组的Ｃｈｉｌｄ— Ｐｕｇｈ积分较高，与对照组比较差异有显著性，说明 肝脏代偿能力的强弱可影响血糖的高低。另外，本组 ３３例合并低血糖的肝癌直径均超过３ ｅｍ伴多发 子灶．或侵犯两个以上肝叶．与Ｎｄｕｂｕｂａ等【５ｌ关于 ＰＨＣ合并低血糖的发生与肿瘤负荷呈正相关的报 道一致。 ＰＮＳ由Ｖｉａｌｌｅｔ等［２１于１９６１年首次报道，系指由 于癌肿本身代谢异常，或癌肿产生的某些物质人血 并作用于远处组织．对机体产生各种影响而引起的 一组临床征候群。它可在原发性肝癌局部症状之前 出现而成为首发症状，其特点是肿瘤与内分泌综合 征同时存在．而肿瘤又非发生于正常时分泌该激素 ３．２ 高胆固醇血症 文献报道发生率约为２５％，多 见于５０岁以上男性，均发生于巨块型及高ＡＦＰ患 的内分泌腺，经特异性治疗（如手术、化疗、放疗等）后 内分泌综合征症候群可缓解。由于采用的诊断标准 不完全相同．ＰＮＳ发生率各家报道有较大差异［３１。 ３．１ 低血糖症 文献报道发生率为ｌ０％～３Ｏ％［４１，本 组资料为９．２％。ＰＨＣ伴低血糖症发生机制主要有： 者『５＿。其发生机制可能为：＠ＰＨＣ时合成极低密度脂 蛋白增加，导致血脂升高。②肿瘤压迫致肝内外胆管 阻塞，胆汁淤积，胆固醇和磷脂进入血循环过多。③ 肿瘤细胞可自主合成胆固醇。由于缺乏正常负反 馈，致合成失控使大量胆固醇人血。本组高胆固醇 血症发生率仅为５．６％，可能与漏检漏报有关。与不 ＠ＰＨＣ组织糖原酵解增强，对葡萄糖利用或消耗过 多。②残留肝组织的糖原储备不足，不能满足机体和 迅速生长的肿瘤需要。③肿瘤产生和分泌胰岛素、类 胰岛素样物质。④肿瘤组织中葡萄糖一６磷酸酶合成 减少或缺乏，导致糖原异生、分解障碍。⑤色氨酸部 分分解为烟酸，抑制脂肪分解，减少脂肪来源能量， 伴高胆固醇血症患者相比，患者具有年龄高、体积 大、ＧＧＴ较高的特点，与张文洁等 报道一致。本组 高胆固醇血症多伴有低血糖症．比例远高于其他 ＰＮＳ组。 使葡萄糖利用过多。⑥肿瘤压迫腹膜感受器，阻止交 感神经对肝脏之兴奋作用，不能激活糖原和有效地 一３－３ 白细胞增多症 白细胞增多为恶性肿瘤的常 见表现之一，其与白血病的主要区别在于骨髓检查 ２９— 第２ｌ卷 肝胆胰外科杂志 第１期 除有白细胞增生和核左移外，原始和早幼细胞很少 于ＨＣＣ病程晚期、肝功能代偿较差者，与Ｌｕｏ等Ｉ ７ｌ的 报道一致 就预后而言，ＰＮＳ组患者的平均生存时间不到 半年，远不如非ＰＮＳ组患者。可能与前者肿瘤直径 达到白血病程度，无白血病细胞浸润表现，一般不伴 贫血和血小板减少。肿瘤患者发生类白血病的机制 系由于：①肿瘤转移破坏和刺激骨髓。②肿瘤坏死， 继发炎症和出血。③肿瘤异位分泌粒细胞集落刺激 大，多伴有门脉癌栓或转移有关。进一步分析发现， 血清ＡＦＰ＞８００ ｎｇ／ｍｌ、肿瘤直径＞６．５ ｃｍ与ＰＮＳ发 因子ｆＧ—ＣＳＦ）。本组资料统计白细胞增多症发生率为 ５．０％，与非ＰＮＳ组相比，该组患者多为男性，Ｃｈｉｌｄ— Ｐｕｇｈ积分较高。 ３．４血小板增多症 ＰＨＣ伴血小板增多与原发性 血小板增多症明显不同．ＰＬＴ多在１ ０００ｘ１０９／Ｌ以 生密切相关，提示临床上这类患者病情进展快，应警 惕ＰＮＳ的发生，重视全身情况的监测，采用综合治 疗策略。 总之，ＰＮＳ临床表现无特异性，对其尚缺乏充分 的认识，成为现今ＨＣＣ漏诊、误诊的常见原因之一。 临床医师应高度重视其临床表现，对ＨＣＣ初筛阴性 但有ＰＮＳ表现者应密切随访，以免漏诊误诊。本研 究还提示，ＨＣＣ合并ＰＮＳ者病情多属晚期，肝功能 较差，可能存在远处转移，预后不佳，应注意进一步 检查，这对治疗方案的选择和判断预后有一定帮助。 参考文献： ［１］冯晓玲，鲍冰，王志凤．原发性肝癌伴癌综合征的临床分析ｌＪ１ ．肝脏，２００８，ｌ３（１１：ｌ７—１９． ［２］ Ｖｉａｌｌｅｔ．Ｌｅｓ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｐａｒａｎｅ０ｐ１ａｓｔｉｑｕｅｓ ｄｅｓ ｃａｎｃｅｒｓ ｐｆｉｍｉ— 下，红细胞一般正常，血栓栓塞与异常出血少见，脾 脏无肿大，骨髓检查仅见巨核细胞及血小板增多。其 机制可能与血小板生成素增多有关。本组资料显示。 血小板增多症发生率为３．３％，男性多发，谷氨酰转 肽酶增高显著，门脉癌栓及转移多见。另外，该组患 者多合并１～２种其他ＰＮＳ，提示存在血小板增多的 ＨＣＣ患者，应注意检查有无其他ＰＮＳ异常。 ３．５ 红细胞增多症 国外文献报道ＰＨＣ伴红细胞 增多症发生率为２％～１０％ｌ ６ｌ，本组为２．８％。其发生可 能与ＨＣＣ分泌促红细胞生成物质及肝脏灭活促红 素的能力降低有关。本组红细胞增多症患者均合并 肿瘤转移，提示红细胞增多症可能是ＰＨＣ转移的参 考指标之一。故动态观察肝硬化患者外周血红细胞 的变化，可能有助于肝癌的早期诊断。 ３．６高钙血症ＰＮＳ伴高钙血症的特点是常伴有 ｔｉｆｓｃｌｎ ｆｏｉｅ［Ｊ］．Ｒｅｖ Ｆｒ Ｅｔｕｄ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｌ，ｌ９６１，６（８）：１０８７一ｌ１００． ［３］张文洁，杨冬华．肝癌伴癌综合征的临床特征【ＪＩｌ中华消化杂 志，２００４，２４（１ １）：６５１—６５４． ［４］刘新民．实用内分泌学［Ｍ］．北京：人民军医出版社，２００４：１５３９一 ｌ５４０． 低血磷，这与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同 ［５］ Ｎｄｕｂｕｂａ ＤＡ，Ｏｊｏ ＯＳ，Ａｄｅｔｉｌｏｙｅ ＶＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｏｎｌｅ ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏ— 引起高钙血症的原因有ｌ ３】：①ＨＣＣ可产生异位甲状 旁腺激素（ＰＴＨ）￣Ｈ ＰＴＨ相关蛋白、前列腺素等物质。 ②ＨＣＣ可分泌破骨细胞激活因子，导致骨溶解和高 ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｎｉｇｅｒｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，１９９９，１１（１２）：１４０１－１４０４． ［６］Ｐｏｏｎ ＲＴＰ，Ｆａｎ ＳＴ，Ｔｓａｎｇ ＦＨ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｃｏｒｅｇｉｏｎｎａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｕｒｇｅｏｎｓ 钙血症发生。③ＨＣＣ患者细胞因子、转化生长因子 等活性增高，影响钙代谢。④肿瘤细胞产生维生素Ｄ 样物质，促进肠钙吸收增加。⑤肾功能减退．钙排泄 量减少，骨化降低等均可促进血钙升高。本研究发 现，高钙血症组大多为高龄男性，多伴门脉癌栓及远 处转移，Ｃｈｉｌｄ—Ｐｕｇｈ评分较高，提示高钙血症多发生 ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００２，２３５（４）：４６６—４８６． ［７］Ｌｕｏ ｊｃ，Ｈｗａｎｇ ＳＪ，Ｗｕ ｊｃ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒａ— ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１ ｏｇｙ，２００２，４９（４７）： １３１５—１３ｌ９． （编辑：鲁翠涛） 一３０—