依折麦布辛伐他汀片的临床数据研究
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发布时间：2022-04-23 12:13
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时间：2023-10-13 00:44
原发性高胆固醇血症
本品
本品减少高胆固醇血症患者TC， LDL-C，Apo B，TG，和 non-HDL-C水平，增加HDL-C水平。在长期治疗期间通常在2周内达到最大至临近最大疗效并维持。
本品对高胆固醇血症的男性或女性患者都有效。在非高加索人的经验不足，难以精确估计本品效果的大小。
在5个多中心双盲研究中，对高胆固醇血症患者应用本品或与本品等量的依折麦布和辛伐他汀所进行了报告：2个与辛伐他汀比较，2个与阿托伐他汀比较，1个与瑞舒伐他汀比较。
在一项为期12周的双盲、安慰剂对照的多中心试验中，1528名高胆固醇血症患者随机分配到10个组中：安慰剂组、依折麦布10 mg组、辛伐他汀4个剂量组（10mg、 20mg、 40mg、或 80mg）、以及与本品 (10/10、10/20、10/40和 10/80)等量的4个依折麦布和辛伐他汀联合用药组。
与辛伐他汀各剂量组比较发现，本品可明显降低血浆TC、LDL-C、ApoB 、TG 、非-HDL-C和C-反应蛋白水平。本品对HDL-C 的作用与辛伐他汀相似。进一步分析显示，与安慰剂相比，本品可明显升高HDL-C（见表1）。本品的降脂作用在TG水平高于或少于200 mg/dL.的患者中是相似的。
在一项为期23周的双盲、对照的多中心试验中，710例确诊为冠心病或冠心病等危症（按NCEP ATP III 指导原则规定），且血浆LDL-C ≥130 mg/dL的患者被随机分配入以下4个治疗组： 与VYTORIN (10/10，10/20，and 10/40)等量的依折麦布联合辛伐他汀给药的3个剂量组和辛伐他汀 20 mg组。对血浆LDL-C水平未达到 <100 mg/dL 的患者，每6周调整一次辛伐他汀剂量，直至达到80 mg的最高剂量。
第5周时，本品各治疗组（10/10, 10/20和 10/40）LDL-C 的降幅均明显大于辛伐他汀 20 mg组（见表2）。
在一项为期6周、多中心、双盲试验中，1902例尚未达到NCEP ATP III的LDL‑C治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下8个治疗组：Vytorin(10/20，10/40，10/80)或者阿托伐他汀（10mg，20mg，40mg或80mg）。
在剂量范围内，当服用VYTORIN的患者与服用与其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比时，本品比阿托伐他汀显著降低TC， LDL-C， Apo B， 和 非HDL-C。但仅有10/40 mg和10/80 mg 本品与服用与其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能显著降低HDL-C。本品对TG的作用与阿托伐他汀近似。
在一项为期24周、强制逐渐加量的、双盲、多中心试验中，788例未达到NCEP ATP III LDL-C治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下3组： 与本品（10/10 和10/20）等量的依折麦布联合辛伐他汀给药组和阿托伐他汀10 mg组。此三组患者每隔6周调整他汀类药物的剂量直至达到80 mg。在对每个预先设定的剂量组进行的比较中，VYTORIN两个剂量组的LDL-C降幅均大于阿托伐他汀组（见表4）。
在 一项为期6周、多中心、双盲试验中，2959例尚未达到NCEP ATP III的LDL‑C治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下6个治疗组：Vytorin(10/20，10/40，10/80)或者瑞舒伐他汀（10mg，20mg，或40mg）。本品和瑞舒伐他汀对TC， LDL-C，Apo B，TG，非-HDL-C和HDL-C的效果见表5
在一项为期24周的双盲、多中心试验中，214名2型糖尿病患者至少接受了3个月的噻唑烷二酮类降糖药（罗格列酮或吡格列酮）以及至少3个月辛伐他汀20mg的治疗，其平均LDL-C水平为 mg/dL ，平均HbA1c水平为7.1%。患者被随机分配到辛伐他汀40 mg组或活性成份与VYTORIN 10/20等量的联合治疗组。
VYTORIN 10/20mg，与辛伐他汀 40 mg相比，作用更显著。自基线的中位数变化值为（VYTORIN vs 辛伐他汀）为LDL-C（-25% 对 -5%），TC（-16% 对 -5%），Apo B（-19% 对 -5%），以及非HDL-C（-23% 对 -5%）。两组对HDL-C and TG 的作用无显著差异。
依折麦布
在两项由1719名原发性高胆固醇血症患者参加的、为期12周的、双盲、安慰剂对照的多中心研究中，与安慰剂比较，依折麦布可显著降低TC（-13%）、LDL‑C（-19%）、ApoB（-14%）和 TG （-8%），并升高HDL‑C（+3%）。LDL‑C降低程度不受年龄、性别、种族和LDL‑C基线值的影响。
辛伐他汀
VYTORIN中含有辛伐他汀。两项大规模、安慰剂对照的临床研究，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（N=4,444）和心脏保护研究（N=20,536），评价了辛伐他汀对冠脉事件高危患者（存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病和卒中或其他脑血管病病史）的临床疗效。结果证明辛伐他汀能减少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中的风险，同时可减少患者对冠状动脉和非冠状动脉的血管成形术的需求。
目前尚无VYTORIN在降低心血管事件发病率和死亡率方面是否优于辛伐他汀的资料。
纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)
在临床诊断和/或基因分型诊断的HoFH患者中，进行了一项为期12周的双盲、随机试验。该研究分析了一组基线期正在接受辛伐他汀40 mg治疗的14名患者的数据。与辛伐他汀40 mg治疗的基线水平相比，5名辛伐他汀给药剂量从40 mg增至80 mg的患者，其 LDL-C水平下降了13%；另9名接受与VYTORIN（10/40 和10/80）等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其LDL‑C水平降低了23%，而其中5名接受与VYTORIN10/80等量的依折麦布联合辛伐他汀治疗的患者，其LDL-C下降了29%。
慢性肾病（CKD）主要血管事件
心脏和肾脏保护研究（SHARP）是一项多国、随机化、安慰剂对照、双盲临床试验，在9438名无心肌梗死或冠状动脉血运重建术史的中度至重度慢性肾病患者（大约三分之一的患者在基线即接受透析治疗）中研究本品对于首次主要血管事件（MVE）发生时间的影响。主要血管事件定义为非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中或任何血运重建术。研究中使用一种考虑了入选患者的8个重要基线特征分布的特定方法将患者分配到各治疗组，从而尽可能减少这些特征在两组之间的不均衡。
在第1年，9438名患者按4：4：1的比例随机接受本品10/20mg、安慰剂或辛伐他汀每日20 mg治疗。1年辛伐他汀治疗组被纳入研究，以便比较本品与辛伐他汀单药的安全性和降脂效果。在第1年，辛伐他汀单药治疗组按1：1的比例重新随机接受本品10/20mg或安慰剂治疗。研究期间，共有9270名患者接受本品10/20（n = 4650）或安慰剂治疗（n = 4620）。中位随访期为4.9年。患者的平均年龄为61岁；63%为男性，72%为高加索人，23%为糖尿病患者；在基线期未接受透析的患者中，中位血清肌酐水平为2.5 mg/dL，中位肾小球滤过率估值（eGFR）为25.6 ml/min/1.73 m2，其中94%的患者的估算肾小球滤过率小于45 mL/min/1.73m2。未设定血脂入选标准。基线平均低密度脂蛋白胆固醇水平为108mg/dL。截至1年测量时，与安慰剂相比，辛伐他汀组平均低密度脂蛋白胆固醇水平下降26%，而本品组下降38%。在研究中点（2.5年），本品治疗组平均低密度脂蛋白胆固醇水平比安慰剂治疗组低32%。所有血脂测量结果包含了不再服用研究药物的患者。
在主要终点的意向治疗分析中，4193名最初接受本品的患者中有639（15.2%）出现主要血管事件，而4191名最初接受安慰剂的患者中有749（17.9%）例，相当于相对危险度下降16%（p = 0.001）（参见图1）。类似的，共4650名接受本品的患者中有526（11.3%）出现主要动脉粥样硬化事件（MAE；主要血管事件复合终点的一个子集，未包括非冠脉性心源性死亡和出血性卒中），而共4620名接受安慰剂的患者中有619（13.4%）例，这相当于相对危险度下降17%（p = 0.002）。这项研究证明，在慢性肾病人群中，本品10/20 mg治疗与安慰剂相比可降低MVE和MAE的风险。研究设计无法就依折麦布或辛伐他汀对疗效的贡献得出任何结论。
与基线时未接受透析的患者相比，基线时接受透析的患者使用本品治疗在主要血管事件方面的治疗获益较少。本品可使主要血管事件风险在3023名基线接受透析的患者中下降6%（相对危险度0.94：95%置信区间0.80 - 1.09），而在6247名基线未接受透析的患者中下降22%（相对危险度0.78：95%置信区间0.69 - 0.）（交互作用P = 0.08）。
图1：本品对主要终点，主要血管事件风险的影响
在所有接受随机分组的患者中， MVE的各组分的发生情况可参见表6。
表6
SHARP研究中主要血管事件复合终点的各组分首发事件数 结局 本品10/20 （N = 4650） 安慰剂
（N = 4620） 风险比
（95%置信区间） P值 主要血管事件 701（15.1%） 814（17.6%） 0.85（0.77-0.94） 0.001 非致死性心肌梗死 134（2.9%） 159（3.4%） 0.84（0.66-1.05） 0.12 心源性死亡 253（5.4%） 272（5.9%） 0.93（0.78-1.10） 0.38 任何卒中 171（3.7%） 210（4.5%） 0.81（0.66-0.99） 0.038 非出血性卒中 131（2.8%） 174（3.8%） 0.75（0.60-0.94） 0.011 出血性卒中 45（1.0%） 37（0.8%） 1.21（0.78-1.86） 0.40 任何血运重建术 284（6.1%） 352（7.6%） 0.79（0.68-0.93） 0.004 在随机接受本品或安慰剂治疗的所有SHARP研究患者中进行意向治疗分析。
与安慰剂相比，本品不能降低基线未接受透析患者进展至终末期肾病的风险（相对危险度0.97：95%置信区间0.-1.05）。
